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結直腸腺瘤癌變基因圖譜繪出

2019-11-22 02:34:41 來源:健康報

  (特約記者仰東萍 通訊員周鑫)近日,北京大學第三醫院付衛研究團隊與北京大學湯富酬研究團隊聯合在國際知名學術期刊《腸道》上在線發表論文,深入探究了結直腸癌的發生發展過程,揭示了腺瘤發生和癌變過程中的重要基因突變和轉錄組變化特征,為結直腸癌預防、早期篩查和治療提供了新的線索和思路。


  據了解,結直腸癌是全球范圍內發病率第三、致死人數第四的惡性腫瘤,結直腸腺瘤是結直腸癌的癌前病變,從低級別腺瘤發展為腺癌需要10年以上時間。因此,深入解析低級別腺瘤向腺癌轉化的生物學機制對于結直腸癌防治有重要意義。

  家族性腺瘤性息肉?。‵AP)是由APC抑癌基因胚系突變導致的常染色體顯性遺傳的結直腸腺瘤綜合征,表現為大腸腸腔內布滿大小不一的腺瘤樣息肉,息肉至少在100枚以上。如不及時在腸鏡下切除息肉或者手術切除相應腸管,息肉癌變率高達90%以上。FAP患者手術切除標本中有大量處于不同演進階段的結直腸腫瘤性病變,這非常有助于闡明結直腸腺瘤的癌變過程。

  研究人員對7名FAP患者的手術切除標本進行了全基因組淺測序和全外顯子組深度測序,深入研究了同一個體中不同腫瘤間的譜系發生關系及腺瘤癌變過程中的基因組變異情況。同時,對7名FAP患者及2名散發性結直腸癌患者手術切除標本中的8757個細胞進行了高精度單細胞轉錄組測序,構建了腺瘤癌變過程的轉錄組圖譜,系統闡述了該過程中基因表達變化的重要特征。

  該研究發現,肉眼可見的腺瘤已處于癌變過程后期,對腺瘤的積極處理和密切隨訪意義重大。出現頻率最高的體細胞致病突變是抑癌基因APC基因的二次失活突變,不同個體在其他致病基因突變譜上表現出強烈的個體間異質性。FAP標本大腸上皮中存在區域癌變現象,此發現對于進一步理解結直腸多發腺瘤的發生機制和臨床治療具有重要指導意義。與非FAP標本相比,在基因表達上FAP標本的癌旁上皮細胞已經表現出明顯的癌變傾向,此發現進一步證實了對APC胚系突變攜帶人群進行密切隨訪的重要意義。

  該研究還揭示了腺瘤發生和癌變過程中基因表達變化的關鍵特征,部分解釋了腫瘤細胞中糖酵解增強現象,同時表明三羧酸循環和丙酮酸代謝水平的降低是腫瘤發生過程中的最早期事件之一,可能是FAP腺瘤預防和治療的潛在靶點。

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